Поиск экспансии CAG-повтора, локализованного в 5’-области гена HTT (4.2.4)

Болезнь Гентингтона (БГ) — это наследственное неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, связанное с наличием мутации в гене НТТ, с постепенным, медленным возникновением и неуклонным прогрессированием симптомов, развивающееся вследствие экспансии (патологического увеличения числа копий коротких повторяющихся последовательностей нуклеотидов) тринуклеотидных повторов CAG в первом экзоне гена HTT, локализованного на коротком плече 4 хромосомы и кодирующего белок гентингтин.

Клиническая картина болезни Гентингтона характеризуется развитием двигательных (хорея, атетоз, дистония, постуральные нарушения, миоклонии, брадикинезия, мышечная ригидность, окуломоторные расстройства и пр.), психических (депрессия, обсессивно-компульсивные расстройства, тревога, раздражительность, апатия, психотические расстройства, гиперсексуальность и пр.) и когнитивных нарушений, а также ряда других (потеря массы тела вплоть до кахексии, нарушение сна и пр.) расстройств. Аутосомно-доминантный тип наследования означает, что лица обоего пола с одинаковой вероятностью могут носить мутацию, Заболевание может передаваться как по мужской, так и по женской линии. Каждый ребёнок в семье с родителем, являющимся гетерозиготным носителем мутации, имеет 50 %-ный риск унаследования мутации этого заболевания.

Диагностика основана на использовании молекулярно-генетического метода для выявления наличия экспансии тринуклеотидных CAG-повторов в локусе 4p16.3 с точной количественной оценкой степени экспансии методом фрагментного анализа.

Показания к исследованию: подтверждение/опровержение диагноза болезнь Гентингтона во всех случаях с характерной клинической картиной заболевания (даже при отсутствии отягощённого семейного анамнеза, т.к. в 5–10 % случаев мутация развивается de novo).

Необходимо воздержаться от приема пищи в течение 2-3 часов.

CAG-повторов до 35 включительно - норма, субъект не является носителем мутации БГ;

при этом, при наличии от 27 до 35 CAG-повторов (нестабильное количество) существует вероятность увеличения их количества в следующем поколении более 35, что будет являться мутацией;

CAG-повторов 36 или выше - носительство мутации.

Патологическая экспансия более 36 CAG-повторов приводит к образованию аномального белка ГЕНТ с удлиненным полиглутаминовым участком на N-конце молекулы. В крайне редких случаях выраженной экспансии CAG-повторов (более 150), приводящей к акинетико-ригидной форме заболевания, рутинная ДНК-диагностика невозможна по техническим ограничениям, что требует применения дополнительных молекулярно-диагностических методов, таких как Саузерн-блоттинг или RT–PCR (ПЦР с дополнительным специфичным праймером на область повторов).

Количество повторов	Диагностический тест	Прогностический тест	Риск развития у детей
6–26 Нормальная аллель	БГ исключена	БГ не разовьётся	Невысокий риск развития БГ
27–35 Умеренное увеличение	БГ очень маловероятна	Маловероятно, что БГ разовьётся	Риск развития БГ (<10%)
36–39 Умеренная экспансия	Диагноз БГ подтверждён. Возможна лёгкая форма проявления	Может развиться БГ со сниженной пенетрантностью	Повышенный риск развития БГ
40 и более Выраженная экспансия	Диагноз БГ подтверждён	БГ разовьётся	Повышенный риск развития БГ