Поиск 9-ти частых мутаций в гене CYP21A2 у родительской пары при недоступности материала больного ребенка (кровь с ЭДТА) (2 чел.) (4.77.18)

Метод исследования: метод аллель-специфичной MLPA.

Анализ на выявление мутаций в гене CYP21A2 (21-гидроксилаза, ранее ген носил название CYP210HB ) - высокочувствительный молекулярно-генетический тест, направленный на выявление патогенных вариантов в гене, кодирующем фермент 21-гидроксилазу. Ген расположен на коротком плече 6-й хромосомы в локусе 6p21.33, внутри участка главного комплекса гистосовместимости (HLA), которая отличается высокой рекомбиногенной и мутагенной активностью.

Ген CYP21A2 кодирует фермент 21-гидроксилазу, который играет ключевую роль в синтезе стероидных гормонов - кортизола и альдостерона. Мутации в этом гене являются основной причиной врождённой гиперплазии надпочечников (ВГН, или адреногенитального синдрома) — группы наследственных заболеваний.

Продукт гена, 21-гидроксилаза, локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и катализирует реакцию гидроксилирования стероидов в 21-м положении. Этот фермент необходим для превращения 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол (предшественник кортизола) и прогестерона в дезоксикортикостерон (предшественник альдостерона).

Основные функции гена:

Катализ стероидогенеза: 21-гидроксилаза катализирует гидроксилирование стероидных предшественников, превращая:

17-гидроксипрогестерон в 11-дезоксикортизол, который затем превращается в кортизол (гормон, регулирующий метаболизм, стрессовые реакции и иммунный ответ) и прогестерон в дезоксикортикостерон, который далее преобразуется в альдостерон (гормон, регулирующий баланс натрия, калия и водно-электролитный гомеостаз).

Регуляция гормонального баланса: Ген CYP21A2 обеспечивает продукцию кортизола, который подавляет секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) по механизму отрицательной обратной связи через гипофиз. Это предотвращает гиперстимуляцию надпочечников и избыточное накопление андрогенов. Альдостерон, синтезируемый при участии 21-гидроксилазы, регулирует кровяное давление и электролитный баланс, поддерживая гомеостаз.
Участие в метаболизме андрогенов - при нормальной функции гена предотвращается избыточное накопление андрогенных предшественников (например, 17-гидроксипрогестерона).
Экспрессия и регуляция: Ген экспрессируется преимущественно в надпочечниках, но низкий уровень экспрессии возможен в печени, коже и гонадах. Ген находится рядом с псевдогеном CYP21A1P, который неактивен, но может вызывать мутации в CYP21A2 из-за гомологичной рекомбинации или конверсии, что делает этот регион генома уникально сложным для анализа.

Отсутствие нарушений в гене CYP21A2 значительно снижает вероятность диагноза врожденная гиперплазии надпочечников, но не исключает его полностью.

Тяжесть проявлений заболевания может варьировать в зависимости от нарушений в гене CYP21A2. При гетерозиготном носительстве мутаций гена существует вероятность передачи в последующих поколениях.

Мутация Q318X является наиболее типичной для классической формы ВГН. Аберации P30L, V281L, R356W и P453S чаще всего встречаются при неклассической форме.

Когда материал больного ребёнка недоступен (например, он слишком мал или сложно получить образец) генетики предлагают взять кровь у обоих родителей. Из этой крови выделяют ДНК и определяют в гене CYP21A2 9 наиболее распространённых мутаций. Если мутации найдутся у обоих родителей, это подтвердит диагноз и поможет семье в планировании дальнейших шагов (пренатальная диагностика при следующей беременности).

Показания к исследованию: