Обмен фолиевой кислоты

Анализ наличия полиморфизмов в генах ферментов реакций фолатного цикла MTHFR, MTRR, MTR.

Исследование полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) имеет прогностическое значение и позволяет определить риск развития онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний, а также дефектов внутриутробного развития во время беременности из-за нарушения обмена фолиевой и кислоты и гипергомоцистеинемии, оценить вероятность патологии у потомства.

Анализ мутаций в генах фолатного цикла - метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), редуктазы (MTRR) и метионин синтазы (MTR) позволяет определить предрасположенность к фетоплацентарной недостаточности, незаращению нервной трубки, нерасхождению хромосом в мейозе и другим патологиям плода, несовместимых с жизнью. Эти мутации связаны со снижением уровня фолатного статуса и развитием витамин-дефицитного состояния по фолиевой кислоте. Во время беременности у женщин с мутациями в этих генах отмечается снижение концентрации фолатов не только внутри эритроцитов, но и в плазме крови. Выявление таких мутаций является показанием к специальному курсу приема фолиевой кислоты.

Ген MTHFR кодирует аминокислотную последовательность фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), играющего ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты. Дефицит МТГФР приводит к снижению метилирования ДНК, что приводит к активизации многих клеточных генов, в том числе онкогенов. Кроме того, происходит избыточное накопление гомоцистеина промежуточного продукта синтеза метионина. В случае сниженной активности МТГФР во время беременности усиливается влияние тератогенных и мутагенных факторов внешней среды.

Полиморфизм гена связан с заменой нуклеотида цитозина (С) на тимин (Т), что приводит к замене аминокислотного остатка аланина на валин в позиции 223, в участке молекулы фермента, ответственного за связывание фолиевой кислоты. У лиц, гомозиготных по данному варианту (генотип Т/Т) фермент МТГФР проявляет чувствительность к температуре (термолабильность) и теряет свою активность примерно на 65%.

Вариант Т связан с четырьмя группами многофакторных заболеваний: сердечно-сосудистыми, дефектами развития плода, колоректальной аденомой и раком молочной железы и яичников. У женщин с генотипом Т/Т во время беременности дефицит фолиевой кислоты может приводить к дефектам развития плода, в том числе, незаращению нервной трубки. У носителей этого генотипа высок риск развития побочных эффектов при приеме некоторых лекарственных препаратов, используемых в раковой химиотерапии, например, метотрексата. Неблагоприятное воздействие варианта Т полиморфизма сильно зависит от внешних факторов - низкого содержания в пище фолатов, курения, приема алкоголя. Назначение фолиевой кислоты может значительно снизить риск последствий данного варианта полиморфизма.

Варианты заключения:
C/C - нормальный вариант полиморфизма в гомозиготной форме;
C/T - гетерозиготная форма полиморфизма;
T/T - мутантный вариант полиморфизма, связанный с увеличением риска заболеваний, в гомозиготной форме

Частота встречаемости варианта Т полиморфизма в популяции: Т/Т , 10-16%, С/Т , 56%. Преобладающий генотип в популяции: (С/Т).

Второй вариант полиморфизма гена MTHFR связан с точечной заменой нуклеотида аденина (А) на цитозин (С), что приводит к замене аминокислотного остатка глутаминовой кислоты на аланин в позиции 429, относящейся к регулирующей области молекулы фермента. У лиц, гомозиготных и гетерозиготных по данному варианту полиморфизма отмечается некоторое снижение активности МТГФР. Это снижение обычно не сопровождается изменением уровня гомоцестеина в плазме крови, однако сочетание мутантного аллеля E429C с аллелем 677T приводит к снижению уровня фолиевой кислоты. При этом риск дефектов развития невральной трубки повышается в 2 раза. Жизнеспособность плодов, имеющих одновременно обе мутации, также снижена. Назначение фолиевой кислоты может значительно улучшить показатели риска последствий мутаций.

Варианты заключений:
А/А - нормальный вариант полиморфизма в гомозиготной форме;
А/С - гетерозиготная форма полиморфизма;
C/C - мутантный вариант полиморфизма, связанный с увеличением риска нарушений, в гомозиготной форме

Частота встречаемости варианта С полиморфизма в популяции: С/С - 3-13%, А/С - 45-55%. Преобладающий генотип в популяции: (А/А)

Ген MTRR кодирует аминокислотную последовательность фермента метионин синтазы редуктазы (МСР), играющего важную роль в синтезе белка и участвующего в большом количестве биохимических реакций, связанных с переносом метильной группы. Одной из функций МСР является обратное превращение гомоцистеина в метионин.

Полиморфизм гена MTRR связан с аминокислотной заменой в молекуле фермента МСР. В результате этой замены функциональная активность фермента снижается, что приводит к повышению риска нарушений развития плода - дефектов невральной трубки. Влияние полиморфизма усугубляется дефицитом витамина В12. При сочетании полиморфизма гена MTRR с полиморфизмом в гене MTHFR риск spina bifida увеличивается.

Варианты заключений:
A/A - нормальный вариант полиморфизма в гомозиготной форме;
A/G - гетерозиготная форма полиморфизма;
G/G - мутантный вариант полиморфизма, связанный с увеличением риска заболеваний, в гомозиготной форме

Частота встречаемости варианта G полиморфизма в популяции: G/G - 15-25%, A/G - 40-50%. Преобладающий генотип в популяции: (A/G)
Ген MTR кодирует аминокислотную последовательность фермента метионин синтазы (МС) - одного из ключевых ферментов обмена метионина, катализирующего образование метионина из гомоцистеина путем его реметиляции. В качестве кофактора в этой реакции принимает участие витамин В12 (кобаламин).

Полиморфизм гена MTR связан с аминокислотной заменой (аспарагиновой кислоты на глицин) в молекуле фермента МС. В результате этой замены функциональная активность фермента изменяется, что приводит к повышению риска синдрома Дауна у плода. Влияние полиморфизма усугубляется повышенным уровнем гомоцистеина.

Варианты заключений:
A/A - нормальный вариант полиморфизма в гомозиготной форме;
A/G - гетерозиготная форма полиморфизма;
G/G - мутантный вариант полиморфизма, связанный с увеличением риска заболеваний, в гомозиготной форме
Показания к назначению анализа:

• Выявление гипергомоцистинемии у консультирующегося;

• Рождение ребенка с изолированными пороками пороками нервной трубки, сердца или урогенитального тракта;

• Рождение ребенка с хромосомными синдромами (при нормальном кариотипе родителей);

• Наличие у консультирующегося ИБС, артериальной гипертонии;

• Наличие у консультирующегося родственников I и II степени родства ИБС, артериальной гипертонии;

• Невынашивание и другие осложнения, связанные с беременностью;

• Плановая подготовка к беременности