Анализ гена MECP2 методом секвенирования по Сенгеру (4.77.21)

Мутации, приводящие к потере или усилению функций, в сцепленном с Х-хромосомой гене MECP2 (метил-CpG-связывающий белок 2) вызывают ряд тяжелых неврологических расстройств, которые могут поражать людей обоих полов. В частности, дефицит Mecp2 в основном связан с синдромом Ретта (СР) у девочек, а дупликация гена MECP2 приводит, в основном у мальчиков, к синдрому дупликации MECP2 (СДМ). В настоящее время разрабатываются методы лечения заболеваний, связанных с MECP2.

Белок MeCP2 имеет центральное значение для регуляции экспрессии генов в нервной системе. Его концентрация особенно высока в зрелых нейронах мозга и достигает максимума в постнатальном периоде. Патогенные варианты нарушают нормальное функционирование этого белка, что приводит к дисбалансу многочисленных генетических каскадов. Более 800 вариантов гена MECP2, выявленных у пациентов с СР, различаются по своему клиническому эффекту.

Наиболее тяжёлые фенотипы связаны с изменениями в доменах MBD и TRD, отвечающих за связывание с метилированной ДНК и репрессию транскрипции.

Современное понимание патогенеза синдрома Ретта подчёркивает его мультисистемный характер. Нарушение функций MeCP2 приводит не только к изменению транскрипционной регуляции, но и к расстройствам митохондриальной активности, воспалительных каскадов и механизмов межклеточной коммуникации. Дисфункции затрагивают нейрональные сети, регулирующие движение, дыхание, работу желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Именно поэтому клиническая картина СР отличается исключительной вариабельностью.

Синдром Ретта - это сцепленное с Х-хромосомой нарушение развития нервной системы, которое встречается почти исключительно у девочек (Амир и др., 1999). Заболеваемость составляет 1 случай на 10 000, что делает его самой распространенной генетической причиной тяжелой умственной отсталости у девочек во всем мире (Нойль и др., 2010). При рождении пациенты выглядят здоровыми, но в первые 6–18 месяцев жизни их неврологическое развитие приостанавливается, наступает фаза регресса, сопровождающаяся появлением характерных симптомов, в том числе потерей речи, нарушением двигательных навыков, стереотипными движениями рук, нарушениями походки и судорогами. Все это является отличительными признаками заболевания. У девочек с этим заболеванием часто наблюдаются аутистические черты и другие тяжелые клинические проявления, такие как апноэ, гипервентиляция, сколиоз, потеря веса и пороки сердца (Chahrour and Zoghbi, 2007). Кроме того, встречаются пациенты с атипичной формой РТП, у которых наблюдаются как более легкие, так и более тяжелые клинические проявления. Синдром Ретта характеризуется мутациями de novo, но описаны и семейные случаи (при гонадном мозаицизме у одного из родителей). Данное заболевание является второй по частоте после синдрома Дауна причиной тяжёлой умственной отсталости у девочек.

Большинство мутаций в MECP2 являются гипоморфными, что приводит к частичной или полной «потере функции» белка. Однако гиперморфные мутации, связанные с дупликацией участков Xq28, охватывающих локус MECP2, связаны с нарушением развития нервной системы, которое называется синдромом дупликации MeCP2 (MDS). МДС поражает преимущественно мужчин, у которых проявляются тяжелая умственная отсталость, задержка психомоторного развития, судороги, респираторные инфекции, трудности с питанием и прогрессирующая спастичность. Они часто умирают в возрасте до 25 лет из-за частых инфекций и неврологического спада. Дупликации MECP2 наследуются с пенетрантностью >90% от матерей, которые несут мутировавшую копию гена в замолчавшей Х-хромосоме.

Диагностика нарушений, связанных с мутацией гена MECP2 основывается на выявлении патогенного варианта в гене MECP2 с помощью секвенирования нового поколения. Комплексная оценка типа мутации, её локализации и особенностей инактивации Х-хромосомы лежит в основе современных подходов к прогнозированию. Генетическое обследование является основным методом подтверждения диагноза и основано на определении точечных мутаций в гене MECP2 с помощью секвенирования.

Показания к применению: