Синдром Жильбера. Анализ наличия полиморфизмов в гене UGT1A1

Синдром Жильбера  (другие названия: конституциональная дисфункция печени, семейная негемолитическая желтуха, семейная доброкачественная неконъюгированная гипербилирубинемия) — доброкачественно протекающее наследственное нарушение обезвреживания в печени непрямого билирубина, проявляющееся повышенным уровнем свободного (непрямого) билирубина в крови.

Синдром Жильбера — довольно распространённый недуг. Являясь генетически обусловленным заболеванием, синдром Жильбера имеет разное распространение среди населения различных регионов планеты. По разным оценкам, им страдают 3-10% населения (хотя далеко не всегда они об этом осведомлены).

Прорыв в понимании причин синдрома Жильбера связан с расшифровкой в 1995 году генетического дефекта, ответственного за развитие заболевания (мутация гена UGT1A1), кодирующего фермент глюкуронилтрансферазу, участвующую в конъюгации билирубина. При недостатке или отсутствии  данного фермента свободный билирубин не может быть связан с молекулой глюкуроновой кислоты, что приводит к его повышению в крови и, как следствие, окрашиванию кожи и белков глаз в желтый цвет.

Анализируемые гены:

Ген UGT1A1 -  связан с изменением метаболизма билирубина. Исследуется для выявления генетической предрасположенности к развитию синдрома Жильбера, гипербилирубинемии новорождённых, синдрома Криглера - Найяра 2-го типа.

Метод определения: пиросеквенирование  PyroMark

Фермент уридинфосфат-глюкуронозил трансфераза (УДФ-ГТ), локализованый на мебранах гепатоцитов и других клеток организма, контролирует образование конъюгатов (соединений) билирубина, стероидов с молекулами глюкуроновой кислоты. Этот процесс называется глюкуронированием. Процесс глюкуронирования в организме представляет собой основной путь, обеспечивающий выведение из организма с желчью этих веществ. Ген UGT1A1 кодирует одну из изоформ фермента УДФ-ГТ. Её основным субстратом является билирубин.

Снижение активности фермента является причиной развития таких патологических состояний, как синдром Криглера - Найяра 2-го типа и синдром Жильбера. При наличии полиморфизма происходит снижение экспрессии гена UGT1A1, что является причиной снижения активности фермента. В результате обменные процессы нарушаются и в организме накапливается билирубин. Это и является необходимым, но не единственным фактором развития синдрома Жильбера. У гомозиготных носителей нарушения заболевание характеризуется более высоким исходным уровнем билирубина и более тяжелыми клиническими проявлениями. У гетерозиготных носителей преобладает латентная форма заболевания.

Синдром Криглера - Найяра 2-го типа часто ассоциирован с увеличением количества ТА-повторов до 7 или 8 раз, но, в отличие от синдрома Жильбера, для его развития необходимо присутствие в генотипе других структурных мутаций в гене UGT1A1.

Поскольку заболевания наследуется по аутосомно-доминантному типу, вероятность развития синдрома Жильбера у ребенка, если один из родителей имеет мутацию в гене UGT1A1, составляет 50%. 

Проявления синдрома Жильбера могут возникать в любом возрасте и провоцируются физическими нагрузками, стрессовыми ситуациями, голоданием, вирусными инфекциями, приемом алкоголя, ряда лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическим эффектом. У заболевания неспецифические симптомы: боли в животе, тяжесть в правом подреберье, расстройства пищеварения (тошнота, отрыжка, запоры, диарея), усталость, общее недомогание, тревожность. Основной симптом – желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек и повышение уровня непрямого билирубина в крови.

Под влиянием солнечного света у больных с синдромом Жильбера может отмечаться повышенная пигментация кожи. Иногда заболевание проявляется в период новорождённости и расценивается как физиологическая желтуха новорождённых.

Возможно и постоянное бессимптомное течение, тогда синдром Жильбера может обнаруживаться при случайно выявленных отклонениях в биохимическом анализе крови (показатель билирубина).

Своевременная диагностика синдрома Жильбера позволяет отличить его от других заболеваний печени и крови, вовремя ограничить прием препаратов, обладающих гепатотоксическим действием, осуществить профилактику печеночных кризов, скорректировать образ жизни пациента до полного исчезновения дискомфорта, вызываемого гипербилирубинемией.

Показания к назначению генетического теста:

• Подозрение и подтверждение диагноза синдром Жильбера.
• Для  дифференциальной диагностики синдрома Жильбера и других заболеваний, проявляющихся гипербилирубинемией.
• Рекомендуется проведение генетического анализа перед началом лечения с использованием лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическими эффектами.
• Для оценки риска осложнений при терапии иринотеканом (противоопухолевым препаратом).
• Наличие длительной желтушности кожи, купируемой барбитуратами.
• Повышенные значения уровня общего  билирубина  при отсутствии жалоб и нормальных биохимических показателей крови.
• При отягощенном семейном анамнезе (неинфекционная желтуха, гипербилирубинемия).