Поиск 12-ти наиболее частых мутаций в гене АТР7В (1.4)

Болезнь Вильсона-Коновалова (БВК) - тяжелое прогрессирующее наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу, в основе которого лежит нарушение экскреции меди из организма, приводящее к избыточному накоплению этого микроэлемента в тканях и сочетанному поражению паренхиматозных органов (прежде всего печени) и головного мозга (преимущественно подкорковых ядер). Свое название болезнь получила по имени английского невролога Сэмюеля Вильсона, который в 1912 году опубликовал работу, где дал описание данного заболевания.
Распространенность БВК в европейских странах колеблется в пределах 1,2-1,8 случая на 100 тысяч населения. По клиническим проявлениям выделяют две формы болезни Вильсона-Коновалова: абдоминальную и церебральную. Абдоминальная форма может проявляться гепатопатией, вильсоновским гепатитом и циррозом печени, печеночной несостоятельностью. Вариантами церебральной формы являются: ригидно-аритмо-гиперкинетическая, дрожательноригидная, дрожательная и экстрапирамидно-корковая.
Основными ферментами, обеспечивающими транспорт меди в организме, являются АТФ-аза 7А и АТФ-аза 7В. мРНК АТФ-азы 7А участвует в процессах всасывания меди в кишечнике и проникновении ее в головной мозг. мРНК АТФ-азы 7В участвует в выведении меди организма (из крови в желчь) и из головного мозга в кровь. Именно его недостаток вызывает болезнь Вильсона-Коновалова.
Причиной болезни Вильсона-Коновалова являются мутации в гене ATP7B, локализованном в регионе 13q14.3, которые приводят к нарушению внутриклеточного транспорта меди в гепатоцитах, включения ее в молекулу церулоплазмина и выведения излишков меди с желчью, следствием чего является увеличение концентрации «свободной» меди в крови, накопление ее в различных органах и тканях, прежде всего, в печени, в мозге, почках и роговице. Накопление меди в печени приводит к гибели клеток печени и к гибели нейронов головного мозга с образованием полостей (кист). Изменения других органов и тканей, как правило, незначительны. Ген ATP7B состоит из 21 экзона и экспрессируется в клетках печени, мозга, почках, лимфоузлах. К настоящему времени идентифицировано более 600 различных мутаций. Наиболее частой мутацией, приводящей к возникновению болезни Вильсона-Коновалова является точечная мутация с.3207C>A в экзоне 14, которая приводит к замене аминокислоты гистидина в положении белка 1069 на глутамин. Доля мутации c.3207C>A в российской выборке больных по данным лаборатории ДНК-диагностики ФГБУ «МГНЦ» РАМН составляет 48%. Также, частыми являются мутации c.3190G>A (p.Glu1064Lys), c.3402delC и c.2304insC, частота встречаемости которых среди российских больных составляет 3,9%, 2,4% и 4,6%, соответственно. Первые клинические симптомы заболевания чаще всего проявляются в возрасте от 5 до 45 лет. Наиболее ранние клинические проявления заболевания могут быть индуцированы воздействием неблагоприятных факторов внешней среды, таких как инфекции (преимущественно гепатотропные), черепно-мозговая травма, токсические воздействия или при проживании в местностях, с повышенным содержанием меди в окружающей среде. Заболевание носит прогрессирующий характер, сопровождается снижением качества и продолжительности жизни.
После рождения ребенка с дефектным геном АТР7В медь первоначально начинает накапливаться в печени. Поэтому у детей болезнь обычно манифестирует одним из вариантов поражения печени
(абдоминальная форма), которое клинически проявляется в возрасте старше 4-5 лет, хотя практически с рождения периодически отмечается умеренно повышенный уровень АЛАТ и АСАТ. Печеночная манифестация является наиболее частой и отмечается у 40-50% больных. После того как печень насыщается медью, что в ряде случаев происходит бессимптомно, медь перераспределяется по другим органам, накапливаясь прежде всего в ЦНС, что ведет к нейропсихическим симптомам, которые чаще всего развиваются во 2-м и 3-м десятилетиях жизни. Неврологическая и психическая манифестации наблюдаются (соответственно) у 35 и 10% больных. У 15% больных заболевание проявляется гематологическими синдромами, прежде всего гемолитической анемией.
Рядом исследований определены гендерных различий в проявлении клинических симптомов болезни Вильсона-Коновалова (у мужчин преобладает печеночная форма заболевания, тогда как у женщин - неврологическая). Различия могут быть связаны как с протективной ролью женских половых гормонов, так и с наличием генов-модификаторов на Х-хромосоме или гена, мутации в котором приводят к сходной с болезнью Вильсона-Коновалов.
Обнаружение у больного распространенной мутации на одной из двух гомологичных хромосом само по себе не позволяет с достоверностью поставить диагноз, но при наличии характерных клинических и биохимических изменений является весомым аргументом в пользу диагноза
«болезнь Вильсона-Коновалова». Если у больного обнаружены две разные мутации гена АТФ-азы 7В, или одна и та же мутация в гомозиготном состоянии, диагноз подтверждается.
Болезнь Вильсона-Коновалова относится к наследственным заболеваниям, для которых существует этиотропная терапия, связанная с применением медьэлиминирующих препаратов. Своевременно начатая терапия позволяет избежать тяжелых последствий избыточного накопления меди в организме.

Показания к назначению: